白蛋白紫杉醇治疗非小细胞肺癌研究进展

溶剂型紫杉醇适应症(FDA):
  • 乳腺癌
  • 卵巢癌
  • NSCLC
  • 艾滋病相关的肉瘤
白蛋白紫杉醇适应症(FDA)
  • 转移性乳腺癌
  • 局部晚期或转移性NSCLC(一线联合铂类)
  • 转移性胰腺癌(一线联合吉西他滨)
白蛋白紫杉醇适应症(NMPA)
  • 转移性乳腺癌

    肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%,其中大于50%的患者初诊时已是晚期,这些患者5年存活率仅3.9%。

紫杉醇,从太平洋紫衫的树皮中提取,在治疗晚期NSCLC中起着很重要的作用。由于水溶性比较差,临床用的紫杉醇都是用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为溶剂,但是这些溶剂往往产生比较严重的不良反应,包括肾毒性,血管内皮毒性,神经毒性,过敏反应和不可逆的感觉神经病变。为了使聚氧乙烯氢化蓖麻油引起的过敏反应最小化,就需要一个很长的输液时间(3-24小时),需要过滤器和预防性给予激素类和抗组胺药。尽管给予这些预防措施,仍有可能发生严重的致死性的过敏反应。此外,聚氧乙烯氢化蓖麻油包裹着紫杉醇形成微胶粒,形成非线性的药代动力学。因此,我们亟需研究出一种高效低毒的药物治疗NSCLC。

纳米白蛋白结合型紫杉醇是一种不含聚氧乙烯氢化蓖麻油,直径仅130纳米的微粒紫杉醇,2005年1月FDA批准用于治疗乳腺癌。与传统紫杉醇相比,这种新结构避免了聚氧乙烯氢化蓖麻油相关的毒性,只需要很短的输液时间,因为不需要激素类和抗组胺药物的预处理。此外,最新的药代动力学/药效学研究表明,与传统紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇作用于临床前移植瘤小鼠模型,瘤体中达到更高的紫杉醇浓度,也获得更高的血清游离紫杉醇浓度,大大提高了抗肿瘤活性。

白蛋白紫杉醇药效学

    紫杉醇可以促进微管的聚合,阻止微管的解聚而使之稳定,因此可以抑制微管的正常重组功能,进而抑制有丝分裂。白蛋白紫杉醇是通过高压使紫杉醇与人血白蛋白均质化而产生的一种纳米粒胶态悬浮体。白蛋白可以介导血浆成份的内皮细胞胞吞作用,增强紫杉醇穿过内皮细胞的能力。在体外实验中,内皮细胞结合和胞吞转运的紫杉醇,白蛋白紫杉醇组分别是传统紫杉醇的9.9倍和4.2倍(p<0.001)。白蛋白紫杉醇的胞吞转运作用可以完全被gp60受体抑制剂甲基-β-环糊精所抑制,表明胞吞转运作用是gp60受体介导的。聚氧乙烯氢化蓖麻油可以剂量依赖性抑制内皮细胞与紫杉醇的结合,0.1%的浓度时可以完全抑制。在体内实验中,白蛋白紫杉醇可以诱导肿瘤的退化,延长移植瘤小鼠的存活时间。

SPARC(一种分泌蛋白,酸性且富含半胱氨酸)在多种肿瘤中过表达。在一项评估NSCLC组织样本的实验中发现,SPARC的表达在鳞癌中高于腺癌,可以作为总生存时间的独立预后因子。SPARC与白蛋白结合,可以增强肿瘤中白蛋白结合药物的浓度,与之一致的是在鼠移植瘤模型中瘤内白蛋白紫杉醇浓度比传统紫杉醇浓度高33%。白蛋白紫杉醇无论在SPARC阳性或隐性的肿瘤中,抗肿瘤作用都比传统紫杉醇高。

药物代谢动力学

    白蛋白紫杉醇由紫杉醇和人血白蛋白形成的稳定纳米粒(≈130nm)构成。经静脉注射后这种非透明,非晶型的纳米粒,可以快速的分解成更小的,可溶的白蛋白结合型紫杉醇粒子(≈10nm)。静脉注射白蛋白紫杉醇后血浆中紫杉醇的衰减呈二相代谢。白蛋白紫杉醇给药浓度在80-300mg/m2范围内,药代动力学与静脉给药时长无关。100mg/ m2可以产生最大的血浆浓度(1275-4253ng/mL)曲线下面积为1756-4141 h·ng/mL。白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的药代动力学数值做比较的,260mg/m2白蛋白紫杉醇的浓度最大值显著大于175mg/m2的传统紫杉醇(3.8-6.5倍),而曲线下面积没有明显差异。

即使分布到血细胞中,白蛋白紫杉醇仍有很高的血浆蛋白结合率(94%)。紫杉醇的总分布体积是1741L,表明紫杉醇的组织结合或血管外分布很广。白蛋白紫杉醇的分布体积高于传统紫杉醇。此外,血浆中未结合的紫杉醇,白蛋白紫杉醇组也高于传统紫杉醇(6.3% vs 2.4%,p<0.001)。

白蛋白紫杉醇的消除是三室模型,饱和分布和饱和消除。

紫杉醇大部分被细胞色素p450酶(CYP2C8)所代谢成6α羟基紫杉醇,小部分被CYP3A4代谢成6α3’p二羟基紫杉醇和3’p羟基紫杉醇。注射白蛋白紫杉醇30分钟后,尿中未代谢的原型药物和代谢物<5%。紫杉醇的清除主要是通过肝脏代谢和胆汁排泄。总剂量的≈20%通过粪便排泄。80-300mg/m2的紫杉醇,平均半衰期为13-27h,平均血浆清除率为13-30L/h/m2.由于紫杉醇被CYP2C8和CYP3A4酶所代谢,当白蛋白紫杉醇与CYP2C8和CYP3A4的抑制剂(酮康唑)和诱导剂(利福平)联合给药时要多加注意。此外,白蛋白紫杉醇与卡铂的给药先后顺序改变,不影响药代动力学。根据美国处方信息,年龄(24-85),人种(亚洲,白人),体重(40-143kg),体表面积(1.3-2.4m2)和实体瘤的类型,都不影响白蛋白紫杉醇的药代动力学。轻中度肾功能损害的患者不影响紫杉醇的药代动力学。轻度肝损害也不影响紫杉醇的药代动力学。与正常肝功能患者相比,中重度肝损害的患者,紫杉醇的最大清除率减少22-26%,AUC减少20%。

白蛋白紫杉醇联合卡铂对比传统紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期NSCLCIII期临床实验

结果:

白蛋白紫杉醇vs传统紫杉醇:ORR=33%vs25%,p=0.005

鳞癌患者:ORR=41%vs24%,p<0.001

非鳞癌患者:ORR=26%vs25%,p=0.808

PFS:6.3月vs5.8月p=0.214

OS:12.1月vs11.2月p=0.271

≥70岁患者,OS明显延长。

≥3级的神经病变,嗜中性粒细胞减少,关节痛,肌肉痛发生率白蛋白紫杉醇组明显减少,而传统紫杉醇组血小板减少和贫血的发生率明显减少。

结论:白蛋白紫杉醇一线治疗晚期NSCLC可以明显提高患者的ORR,对于鳞癌患者,ORR提高17%,对于70岁以上老年人,OS明显延长。且神经病变等不良反应明显低于传统溶剂型紫杉醇。


引用文献:
1:Albumin-Bound Paclitaxel: A Review in Non-Small Cell Lung Cancer
2:Weekly nab-Paclitaxel in Combination With Carboplatin Versus Solvent-Based Paclitaxel Plus Carboplatin as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Final Results of a Phase III Trial
3:Efficacy and safety of nanoparticle albuminbound paclitaxel in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis

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